Studiet av en arvelig sykdom som skyldes en mangel på et enzym, har gitt oss innsikt i det normale kolesterol-stoffskiftet.

Denne bloggen er kanskje for spesielt interesserte: Men blogger skal jo av og til være vanskelige og gå i dybden. Så jeg prøver:

Det er i år 50 år siden Egil Gjone og undertegnede publiserte den første artikkelen om en nyoppdaget arvelig sykdom, som skyldtes en arvelig mangel på et enzym innen kolesterolstoffskiftet (1).

Vi beskrev tre søstre som hadde eggehvite i urinen med begynnende nyresvikt, lett anemi, og uklare hornhinner. Klinisk-kjemiske undersøkelser avdekket økte konsentrasjoner av kolesterol og fett i blodet. Vanligvis er over 80 % av kolesterolet i blodet forestret med en lang fettsyre. I serum fra disse pasientene var over 90 % fritt, uforestret, kolesterol.

Noen år tidligere hadde norsk-amerikaneren John Glomset beskrevet et enzym i blodplasma som forestret kolesterol (2). John Glomset hadde postulert at enzymet var viktig i transporten av kolesterol fra perifere vev, der kolesterolet stort sett dannes, og tilbake til leveren. Enzymet ble kalt lecitin:kolesterol acyltransferase eller forkortet LCAT. Navnet fikk enzymet fordi det overførte en fettsyre fra lecitin til kolesterol. Våre pasienter hadde en komplett mangel på det enzymet.

Da Glomset fikk vite at vi hadde oppdaget en sykdom, som skyldtes mangel på det enzymet han hadde beskrevet, tok han kontakt med oss. Det førte til et langt og fruktbart forskningssamarbeid mellom Oslo og Seattle. Vi kunne vise at pasientenes lipoproteiner var helt forskjellige fra det som normalt finnes i blodet: pasientene manglet de tunge lipoproteinene (High density lipoproteiner eller HDL). I tillegg var det store mengder av membraner i deres blod. Membranene besto vesentlig av kolesterol og fosfolipider. Studiet av pasientenes lipoproteiner og blodfettstoffer førte til en økt forståelse av kolesteroltransporten i kroppen.

Noe forenklet kan kolesteroltransporten beskrives slik: Den primære rollen til lipoproteinene er å transportere fett fra tarmen og leveren til vev som skal forbrenne fettet eller lagre det til senere bruk. Fett som absorberes fra tarmen, pakkes inn i kylomikroner, som via tarmlymfen kommer over i blodet. Kylomikroner er fettkuler omsluttet av fritt kolesterol, fosfolipider og noen få proteinmolekyler.  I det perifere vevet brytes fettet ned til fettsyrer som vevene tar opp og forbrenner eller lagrer.  De fettstoffene som satt i overflaten av kylomikronene, fritt kolesterol og lecitin, overføres til HDL der LCAT omdanner disse fettstoffene til kolesterylester og lysolecitin.

Leverens fett, som skal transporteres til perifere vev, pakkes inn omtrent som i kylomikroner. Pakkene fra leveren er langt mindre enn kylomikronene, de kalles for «very low density» lipoproteiner eller VLDL. Når fettet er brutt ned, blir kolesterolet og lecitinet på overflaten av VLDL ført over til HDL. Der blir kolesterolet forestret av LCAT, og VLDL transformeres til low density lipoproteiner eller LDL. Det meste av LDL blir etter hvert tatt opp av leveren.

HDL produseres hovedsakelig i leveren og skilles ut i blodet som «nyfødte» HDL-partikler. HDL består av et protein kalt apo A1 og litt fritt kolesterol. Når disse kommer ut i blodet vil det frie kolesterolet forestres av LCAT, og kolesterylesteret som dannes, pakkes inn i HDL-partikkelens kjerne. HDL-partiklene kan så igjen suge mer fritt kolesterol fra det perifere vevets membraner.  Overskuddet av kolesterylestre i HDL overføres ved hjelp av transportproteiner til LDL, som igjen blir tatt opp av leveren ved hjelp av LDL-reseptorer. På denne måten transporterer HDL kolesterol fra perifert vev via LDL til leveren der kolesterolet kan omdannes til gallesyrer og skilles ut.

Nedbrytingen av kylomikroner og omdannelsen av VLDL til LDL og omdannelsen av de nydannete HDL-partiklene skjer så raskt at «nyfødte» HDL og membrandelen av kylomikroner og VLDL ikke kan iakttas i normale personers plasma. Men hos pasienter med LCAT-mangel er disse prosessene blokkert, slik at man kan finne nyfødte HDL-partikler og kylomikron-membraner i deres blod. Ved å isolere slike lipoproteiner fra pasienter med LCAT-mangel, og inkubere dem med LCAT, kunne vi vise hvordan disse partiklene ble omdannet til normale, modne lipoproteiner.

Pasientenes symptomer; nyresvikt og fordunkling av hornhinnene, skyldes at membranene fra kylomikroner og VLDL ikke omdannes, men sirkulerer i plasma. De infiltrerer nyrenes glomeruli slik at nyrefunksjonen hemmes. Disse membranene fordunkler også etter hvert pasientenes hornhinner. En oversikt over pasientenes symptomer, kliniske funn og resultater av forskningen og utredningen som vi gjorde, ble publisert som et eget kapitel i boken Metabolic Basis of Inherited Disease (3).

Våre studier av LCAT mangel vakte internasjonal interesse, og vi ble invitert til en rekke møter og konferanser for å fortelle om våre funn.

Det har vært, og er fortsatt, stor interesse for LCAT. I følge Pubmed er det per april 2017 publisert over 1900 internasjonale artikler om LCAT. Sykdommen som skyldes en medfødt mangel på LCAT, er sjelden; bare noe over 100 pasienter i verden er kjent. Men sykdommen kaster lys over kolesterolmetabolismen, og studiet av pasientene og deres genfeil har gitt oss viktige opplysninger om fettstoffers og lipoproteiners normale omsetning og funksjon.

Til nå har man ikke hatt noen behandling av sykdommen, bortsett fra at nyresvikten har blitt behandlet med nyretransplantasjon. I de siste årene har man startet forsøk med intravenøs behandling med LCAT, såkalt enzymerstatningsterapi.

LCATs rolle og funksjon hos friske og syke blir tema på et internasjonalt symposium i Oslo på Rikshospitalet i Det store auditoriet den 19. mai 2017. Symposiet markerer at det er 50 år siden den første artikkelen om familiær LCAT-mangel ble publisert. Møtet er gratis og åpent for alle interesserte, påmelding via denne lenken: http://www.med.uio.no/imb/english/research/news-and-events/events/conferences/2017/lcat-deficiency.html

Jeg har skrevet en lederartikkel i et medisinsk tidsskrift om sykdommen. Lenken til den artikkelen er:
http://www.tandfonline.com/eprint/iJ9iNAEKTYIK7PRIeQUi/full

  1. Norum K. R. & Gjone E. Familial  serum-cholesterol esterification failure, a new inborn error of metabolism. Biochim. Biophys Acta (Amst) 144: 698-700, 1967.
  1. Glomset J. A.: The mechanism of the plasma  cholesterol esterification reaction: plasma fatty acid transferase. Bichim. Biophys Acta (Amst) 65:128-132, 1962
  1. Norum K. R., Glomset J.A. & Gjone E.: Familial lecithin:cholesterol acyltransferase deficiency, in J.B. Stanbury, J.B. Wyngraden & D.S. Fredrickson (editors): The metabolic basis of inherited disease. 3rd edition:531-544, 1972.

 

Hilsen

Kaare R. Norum

Er det farlig å ha et meget lavt blodkolesterol?

Kolesterol er et viktig fettstoff.  Det utgjør viktige deler av alle våre cellers overflate og indre membraner. Det er et forstadium til viktige hormoner og til gallesyrer. Sistnevnte er av stor betydning for opptaket av fett fra tarmen.

Nesten alle slags vev og celler kan lage kolesterol, men om cellene eller vevet får det tilført utenifra, vil vevenes eller cellenes egenproduksjon av kolesterol avta eller stoppe helt opp.  Det er bare leveren som kan bryte kolesterol ned og eller skille det ut fra kroppen.

Kolesterol transporteres i blodet i såkalte lipoproteiner.  Det meste av kolesterol i blodet er bundet til den typen som kalles «low density lipoproteiener», eller LDL.  For meget av LDL er en markert risikofaktor for avleiring av kolesterol i blodårenes vegger, og derved til hjerteinfarkt.

Et kosthold med mye mettet fett, kan føre til økte mengder av LDL i blodet. Et kosthold med lite mettet fett og mye flerumettet fett, vil kunne senke LDL i blodet. Det er ikke så lett å få blodkolesterolet til å gå ned bare ved hjelp av kostholdet. Da må en eventuelt ty til medikamenter. Det finnes to typer av medikamenter som fører til at LDL i blodet går ned. Det mest brukte er stoffer som hemmer nydannelsen av kolesterol, det er såkalte statiner. Ved at syntesen av kolesterol blir hemmet, vil kroppens celler, som har bruk for kolesterol, ta stoffet opp fra blodet ved å øke sine reseptorer for LDL, og LDL i blodet synker. Statiner er meget brukt og ganske virksomme hos pasienter som har et moderat forhøyet blodkolesterol og derved økt risiko for hjerte- og karsykdommer.

I de siste par årene er det kommet en ny type medikamenter på markedet. Det er de såkalte PCSK9-hemmere,som virker ved å hemme den normale nedbrytingen av cellenes LDL-reseptorer. Derved vil cellene, spesielt i leveren, ta opp langt mere LDL enn normalt, og blodkolesterolet synker til lave verdier. Ved å kombinere de to medikamentene, statiner og de som hindrer nedbrytingen av LDL-reseptorene, kan man få meget lave verdier av LDL i blodet, til verdier som er lavere enn dem man finner hos nyfødte.

Spørsmålet som da melder seg: er det farlig å senke LDL til ekstremt lave verdier?

Det ble i fjor holdt en konferanse om dette spørsmålet, og nylig er det publisert en rapport fra det møtet i J. of Internal Medicine (1). En rekke forskere, som har meget god kjennskap til kolesterol-stoffskiftet, drøftet om det kunne være farlig å senke LDL til ekstremt lave verdier.

Kolesterol er, som nevnt, en viktig bestanddel av cellers membraner, og det er organer i kroppen som bruker kolesterol til å lage viktige stoffer. Binyrebarken lager f, eks, kjønnshormoner og stresshormoner, og leveren bruker kolesterol til å lage gallesyrer. Et meget lavt LDL i blodet ville kanskje kunne føre til at organer og vev som vanligvis bruker kolesterol fra LDL til produksjon av viktige stoffer, får for lite av råmaterialet til å lage hormoner eller gallesyrer.

Men så synes ikke å være tilfelle. Får ikke disse organene kolesterol tilført, lager de det selv. Denne konklusjonen trakk forskerne på konferansen ut ifra hva som var tilfelle hos individer som på grunn av genetiske årsaker gjennom hele livet, hadde meget lave LDL-kolesterolverdier i blodet.

Det foregår fortiden en del omfattende kliniske forsøk der en behandler pasienter med kombinasjonen av statiner og de nye medikamentene som hemmer nedbrytingen av LDL-reseptorer.  Til nå er det ikke funnet at en slik behandling har ført til uønskede bivirkninger. For sikkerhets skyld vil imidlertid forskerkonferansen ikke konkludere før de kliniske undersøkelsene er sluttført. Men som nevnt, det synes ikke som det å senke LDL-kolesterolet til meget lave verdier er forbundet med noen fare. Noe som igjen viser hvordan celler i organismen klarer å kompensere for manglende tilførsel av stoffer som er viktige for deres funksjoner.

  1. A.G. Olson og medarbeidere: Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremely low levels. In: J. Int. Med. Doi:10.111/joim.12614. Mars 2017.

Hilsen

Kaare R. Norum

Glutenintoleranse og gluten-engstelse.

Glutenintoleranse eller cøliaki er en sykdom som skyldes overømfindtlighet overfor kornproteinet gluten.  Dette fører til en slags allergisk reaksjon i tarmen og skaper en ødeleggelse av tarmtottene i tynntarmen. Gluten finnes i flere kornslag (mest i hvete, mindre i bygg og rug ). Sykdommen kan starte i spedbarns- og småbarnsalderen, og begynner da en tid etter at barnet har begynt å få fast føde med kornprodukter i.  Symptomene hos barn er diare med magesmerter, og forsinket vekst og utvikling. Sykdommen kan også starte senere i livet, og har da mer diffuse symptomer som avmagring, magesmerter og store og fete avføringer. Årsaken til det er, som nevnt, at tarmtottene blir delvis ødelagt, slik at absorpsjonen fra tarmen blir nedsatt. Fettsyrene som ikke absorberes fra tarmen, binder kalsium slik at det ikke absorberes fra tarmene: Pasientene er derfor ofte benskjøre og kan ha skjelettsmerter. På grunn av at tarmskaden, blir også absorpsjonen av andre viktige stoffer mangelfull.  Pasientene kan derfor få mangel på både jern, andre mineraler og vitaminer.

Behandlingen av sykdommen, når den er diagnostisert, er i prinsippet ganske enkel: unngå matvarer som inneholder gluten. Gjennomføres dette, blir pasienten etter hvert ganske symptomfri.

Cøliakipasienter som spiser mat med gluten i, får økt konsentrasjon av antistoffer i blodet. Disse er spesifikke overfor gluten. Cøliaki er en type autoimmun-sykdom, og slike sykdommer har flere årsaker. De skyldes dels interne, genetiske faktorer som visse såkalte HLA-molekyler, dels ytre faktorer i samspill med HLA-molekylene. HLA-molekylene er egentlig antistoffer mot hvite blodlegemer. De er forskjellige hos ulike personer og bestemmer personenes blodtyper.

For mange autoimmun-sykdommer er det vanskelig å klarlegge årsaksforholdene. Men for cøliaki er det tre spesielle forhold som har gjort det mulig å få klarhet i sykdomsprosessen. For det første er den ytre faktor kjent, nemlig gluten. For det andre er de HLA-molekylene som predisponerer for cøliaki kjent, og for det tredje kan en ta prøver fra det vevet som er skadet, nemlig tarmslimhinnen. Professor Ludvig Sollid, ved Universitet i Oslo, har benyttet seg av disse faktorer i sin fremragende forskning om cøliaki, og har sammen med medarbeidere skrevet gode oversiktsartikler om sykdommen (1,2)

Individer som utvikler glutenintoleranse har, som nevnt, bestemte typer antistoffer i blodet, og disse antistoffene kan brukes for å stille diagnosen cøliaki. Men den endelige diagnose, i alle fall hos voksne, må ofte stilles ved at det blir tatt tarmbiopsier etter at pasientene har spist gluten. Da vil en i mikroskopiske snitt kunne se at tarmtottene er borte eller meget redusert i antall og størrelse.  De HLA-antistoffene som disponerer for cøliaki, disponerer også for sukkersyke.

En regner med at omtrent 1 % av befolkningen i Norge har intoleranse overfor gluten, men hos under halvparten av dem som har sykdommen, blir ikke diagnosen stillet. Det går derfor mange rundt med magesmerter og uklare symptomer. De kunne vært kvitt sine plager om sykdommen var blitt diagnostisert.

Gluten har i de siste årene blitt gjenstand for stor oppmerksomhet. Mange som plages av symptomer fra mage og eller tarm, tror at de har glutenintoleranse, og mener at de ikke tåler å spise vanlig brød. Antallet som tror at de ikke tåler gluten, uten å ha cøliaki, har steget ganske markert i de senere år her i landet.  Dette henger nok noe sammen med den uvitenskapelige lavkarbo-bølgen som skyllet over landet for noen år siden. Norge har ingen sikre tall på hvor mange som lider av «innbilt cøliaki», og som egentlig ikke burde stå på en streng cøliakidiett.

Men fra USA har vi nylig fått gode opplysninger. R.S.Choung og medabeidere fra National Institutes of Health i Bethesda og fra Mayo klinikken i Rochester (3) har sett på amerikanske tall fra 2009 til 2014 om forekomsten av personer med diagnostisert cøliaki, personer som har en udiagnostisert  cøliaki, og personer som unngår å spise gluten selv om de ikke har cøliaki. Forekomsten av diagnostisert cøliaki var stabil i disse årene, og lå på om lag 0,7 % av befolkningen. Men antallet av dem som ikke hadde sykdommen, men som unngikk glutenholdige matvarer ble tredoblet i samme tidsrom. Det var i 2014 i USA nesten 2 % av befolkningen som unngikk å spise glutenholdige matvarer uten at de hadde noen form for cøliaki.  Jeg tror at tallene i Norge er enda større, men dette er tro og ikke fakta.

Så kan man spørre: er det så farlig å unngå brød når man egentlig tåler det? Brød er en del av norsk mattradisjon og gir oss en rekke verdifulle næringsstoffer og fibre, både i selve brødskiven og i pålegget. Et kosthold uten brød kan føre til jernmangel og for lite av viktige vitaminer som finnes i kornvarer. Men kanskje den største ulempen er at det skaper en gal holdning til sunne matvarer, basert på tro eller mistro og ikke på viten.

Kaare R. Norum

 

  1. Jabri B & Sollid L M: Tissue-mediated control of immunopathology in coeliac disease. Nature Reviews, Immunology , 9:861-70. 2009.
  2. Spencer J,Sollid LM.: The human intestinal B-cell response. Mucosal Immunol. 2016 Sep;9(5):1113-24. doi: 10.1038/mi.2016.59.
  1. Choung R S et al.: Less Hidden Celiac Disease But Increased Gluten Avoidance Without a Dignosis in the United States: Findings From the National Health and Nutrition Examination Surveys From 2009 to 2014. Mayo Clin. Proc. 92: 30-38, 2017

 

Studier av eneggede tvillinger gir økt forståelse av overvekt som mulig risikofaktor for hjerte-karsykdommer, diabetes og dødelighet.

I løpet av de siste 20 årene har forekomsten av overvekt og fedme i den vestlige verden økt med 30-50 %. Mange kaller den økte fedmen og overvekten en global epidemi, og en rekke mottiltak er foreslått. Man mener at overvekten fører til økt risiko for en rekke sykdommer: slitasje i rygg og ben, diabetes, høyt blodtrykk og hjerte-karsykdommer (HKS). Hva genetikken har å si for disse sammenhenger er ikke klart.

Men det er et epidemiologisk paradoks: mens overvekten og fedmen øker, synker forekomsten av hjerte-karsykdommer. Er det kanskje ikke så at fedmen er en særlig stor risiko for HKS?

Peter Nordstrøm og medarbeidere fra Sverige har undersøkt dette i en større tvillingundersøkelse, som nylig ble offentliggjort i det prestisjetunge amerikanske medisinske tidsskriftet JAMA Internal Medicine(1).

Sverige har et meget godt register over eneggede tvillinger, et register som tidligere har vært brukt til å vise at død fra HKS var 2.8 ganger større hos den eneggede tvilling som røkte i forhold til den som ikke røkte (2). Det svenske registeret kan man altså stole på!

Nordstrøm og medarbeidere undersøkte forekomsten av HKS, dødelighet og diabetes i 4000 par godt voksne, eneggede tvillinger som hadde ulike vekt. De rekrutterte tvillingene, både kvinner og menn, i løpet av en 5 års periode, 1998-2003, og fulgte dem til utgangen av 2013. Ved hjelp av gode registre og bra oppfølging kunne de se på om det var en forskjell i HKS, dødelighet og diabetes mellom de tunge og de lette tvillingene. Forskjellen i vekt og eventuell sykelighet skulle da ikke være betinget av genetiske faktorer, men av miljø og levesett.

De fant, kanskje overraskende for mange, absolutt ingen forskjell i dødelighet eller i opptreden av HKS mellom de tynne og de tykke tvillingene. Selv ikke i 65 tvillingpar der forskjellen i body mass index (BMI) mellom dem var 7.0 eller mer, og hvor den tyngste hadde en BMI på 30 eller mer, fant de svenske forskerne ingen forskjell i dødelighet eller HKS.

Men de tyngste tvillingene hadde en signifikant økt tendens for utvikling av sukkersyke.

Nordstrøm og medarbeideres forskningsrapport ble kommentert av D. J. Davidson og M. H. Davidson i samme nummer av JAMA Internal Medicine (3).  De mener at artikkelen kunne vært bedre om svenskene i tillegg til BMI også hadde målt mageomkretsen, fordi den sentralt plasserte fedmen kanskje er av større betydning enn BMI når det gjelder metabolske risikofaktorer. Videre skal det kanskje en lengre tidsperiode enn 10-12 år med diabetesrisiko før sukkersyken fører til en økt dødelighet. Når det er sagt, mener de to kommentatorene at den svenske undersøkelsen er meget viktig. Det er nemlig en utbredt misforståelse at fedme er den viktigste faktor for HKS og at magre nærmest er beskyttet mot slike sykdommer. Men slik er det ikke. Overvekt og fedme er en viktig og kausal årsak til diabetes. Men det er en rekke andre faktorer som fører til høyt blodkolesterol og høyt blodtrykk, og som begge gir en markert økning i HKS, og blodkolesterol og blodtrykk kan behandles, både med livsstilomlegging og medikamenter.

1.Peter Nordström, Nancy L. Pedersen, Yngve Gustavson, Karl Michaëlson and Anna Nordström: Risk of Myocardial Infaction, Death, and Diabetes in Identical Twin Pairs with Different Body Mass Indexes. In: JAMA Internal Med. 2016;176(10):1522-1529.

2.Floderus B, Cederløf R. Friberg L. : Smoking and mortality: a 21-year follow-up based on the Swedish Twin Registry. In: Int J Epidemiol. 1988;17 (2):332-340.

  1. D.J. Davidson and M.H. Davidson: Using Discordance in Monozygotic Twins to Understand Causality of Cardiovascular Disease Risk Factors. In: JAMA Internal med, 2016;176 (10) 1530.

Kaare R. Norum

Bakterier og kreft.

I de siste årene har det blitt mer oppmerksomhet og økt forskning om tarmbakterienes betydning for vår helse.  Det har vært fremsatt en rekke forslag og hypoteser om hvilken rolle tarmbakteriene har for vertkroppens vektregulering, insulinfølsomhet og sukkersyke. Mange av disse hypotesene har vist seg å være riktige.

Mage-tarmkanalens bakterier kan også influere på kreftutvikling. Den mest kjente sammenheng mellom kreft og bakterier i mave-tarmsystemet er at en spesiell bakterie, Heliobacter pylori, kan gi opphav til både kronisk betennelse, magesår og kreft i magesekken.

Det var to australske leger, J.R. Warren og B. Marshall (1), som fant denne sammenhengen, og de fikk Nobelprisen for sin oppdagelse.  Tidligere var behandlingen av magesår enten streng diett eller i alvorligste tilfelle, en operasjon. Nå behandles de fleste pasienter med betennelse og sår i magesekken med antibiotika som dreper bakterien.

For noen få år siden fant to forskergrupper, uavhengig av hverandre, at antibiotika som endret bakteriefloraen i tykktarmen, førte til at medikamenter mot kreft fikk langt mindre virkning. Disse forsøkene var utført på mus (2,3).

Disse viktige observasjonene har ført til en rekke studier i flere land om samspillet mellom tarmbakterier, kreftutvikling og kreftmedisiner, både hos forsøksdyr og mennesker.

Den mest sannsynlige sammenhengen mellom tarmbakterienes virkning og kreftutvikling går via en påvirkning av immunsystemet. Noen tarmbakterier kan øke, og noen kan senke immunsvaret på infeksjoner forårsaket av andre bakterier eller virus.

For om lag 15 år siden startet flere gode forskningsgrupper arbeidet med å undersøke de mulige sammenhengene mellom tarmbakterier og utvikling av kreft i tykktarmen. I 2001 rapporterte japaneren Shoichi Kado (4) at noen mus, som hadde et svekket immunsystem, fikk kreft i tykktarmen. Men hadde disse musene blitt forbehandlet med antibiotika som gjorde tarmen fri for bakterier, fikk de ikke tykktarmskreft. Samme året kunne Schauer (5) og medarbeidere fra USA vise at mus som ble smittet med en bakterie, Citrobacter rodentium, fikk tykktarmskreft. En annen bakterie, Heliobacter hepaticus, en slektning til bakterien som fremkaller magesår, fører til økt opptreden av tykktarmskreft hos immunsvekkede mus (6).

At det er bakterietypene i musetarmen som har avgjørende betydning viste følgende observasjoner: musestammer fra to forskjellige «muse-farmer», A og B, ble behandlet med kjemikalier som fremkaller kreft i tykktarmen. Bare mus fra A fikk kreft. Men fikk mus fra B overført tarmbakterier som A-musene hadde, fikk de også tykktarmskreft.

Men det er ikke bare en lokal virkning av bakteriene i tykktarmen. Susan Erdman, som undersøkte virkningen til bakterien Heliobakter hepaticus på kreft i tykktarmen, fant i 2006 til sin overraskelse at musene ikke bare fikk tykktarmskreft, men flere mus fikk også brystkreft. Bakteriene hadde altså en mer generell innflytelse over kreftutvikling (7).

Noe av denne museforskningen er nå videreført til studier av mennesker. Man finner også hos oss en sammenheng mellom visse typer av bakterier i tykktarmen og risikoen for utvikling av kreft. Schloss og medarbeidere (8) publiserte i 2014 sammenhengen mellom genmateriale fra bakterier i avføringen og kreft hos 90 personer; noen av disse hadde tykktarmskreft, andre hadde forstadier til kreft i tykktarmen og noen hadde helt normal tykktarm. Forskergruppen fant en tydelig sammenheng mellom typen av bakterier i avføringen og kreft. Omtrent samtidig fant Bork og medarbeidere noe av det samme. Det var i en studie der genene til avførings-bakterier ble undersøkt hos 156 personer med og uten tykktarmskreft. De kunne faktisk bruke typen av bakterier i avføringen til å forutse opptreden av kreft eller forstadier til kreft i tykktarmen (9).

Disse funnene er lovende, men langt mer forskning fra ulike befolkningsgrupper og forskjellige tarmbakterier må undersøkes, før vi kan bruke dette i praktisk medisin. Men en ting er sikkert: bakteriene i tarmen vår har stor betydning for vår helsetilstand. Bakteriene i tarmen påvirker vårt immunsystem. Videre kan tarmbakteriene danne produkter som påvirker vårt stoffskifte og velvære. Dersom vi finner ut mer om tarmbakterienes betydning for helse og sykdom, er det mulig, på flere måter, å endre tarmfloraen i en gunstig retning.

Med hilsen fra

Kaare R. Norum

  1. R. Warren& B. Marshall: Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis, in Lancet, 321: 1273-75, 1983.
  2. Iida et al.: Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment, in Science, 342:967-70, 2013.
  3. Viaud et al.: The intestinal microbiotica modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide, in Science, 342: 971-76. 2013.
  4. Kado et al.:Intestinal microflora are necessary for development of spontaneous adenocarcinoma of the large intestine in T-cell receptor beta chain and p53 double-knockout mice, in Cancer Res. 2395-98, 2001.
  5. V. Newman et al. Bacterial infection promotes colon tumorigenesis in ApcMin/+mice, in J. Infect Dis 184:227-30, 2001.
  6. E.Erdman et al.:CD4+ CD25+ regulatpory T lymphocytes inhibit microbially induced colon cancer in Rag2-deficient mice. In Am J Pathhol, 162692-702, 2003.
  7. P.Rao et al.: Innate immune inflammatory response against enteric bacteria Heliobacter hepaticus induces mammary adenocarcinoma in mice. In Cancer Res, 66:7395- 7400, 2006.
  8. P.Zackular et al.: The human gut microbiome as a screening tool for colorectal cancer. In Cancer Prev Res, 7:1112-21, 2014.
  9. Zeller, P. Bork et al.: Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer. In Mol Syst Biol 10: 766, doi: 10.15252/msb.20145645. 2014.

Transport av kolesterol i kroppen.

Kolesterol finnes i alle celler i kroppen. Det er et viktig stoff i cellenes membraner. De fleste celler lager selv stoffet. Vi får også kolesterol i oss via maten.  Det kan bli for meget av stoffet der det ikke skal være. Spesielt ille er det om kolesterol hoper seg opp i åreveggene. Det kan føre til aterosklerose (åreforkalking) og hjerteinfarkt. Det er derfor viktig at kolesterol skilles ut av kroppen. Det gjøres ved at stoffet transporteres til leveren, som så kan omdanne det og skille det ut i gallen.

Transporten av kolesterol fra perifere vev til leveren foregår via blodet i et lipoprotein som kalles high density lipoprotein (HDL).  På overflaten av HDL vil fritt kolesterol forestres til kolesteryl ester ved hjelp av et enzym som kalles lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT). En slik forestring består i at en fettsyre binder seg kjemisk til kolesterolet. Fettsyren som binder seg til kolesterolet, kommer fra et fettstoff som heter lecithin. Ved denne enzymatiske reaksjonen «gjemmes» forestret kolesterol seg inne i HDL, som så kan suge til seg mer fritt kolesterol fra cellers overflate. En slik forestring er et viktig ledd i transporten av kolesterol fra perifere vev til leveren.

Norsk-amerikaneren John Glomset oppdaget og beskrev LCAT på midten av 1960-årene og klargjorde betydningen av enzymet i kolesterol-transporten(1,2).

I 1966 oppdaget jeg i mitt arbeid ved Institutt for klinisk biokjemi på Rikshospitalet ganske tilfeldig en pasient som var syk på grunn av at hun manglet LCAT. Hun hadde avleiringer av kolesterol i en rekke organer. Mest iøynefallende var at øyets hornhinner var uklare på grunn av avleiring av kolesterol. Men det farlige med sykdommen var avleiring av kolesterol i nyrene, og dette førte til nyresvikt.  En slik sykdom var tidligere ikke beskrevet.

Pasienten hadde to søsken som hadde de samme symptomer på grunn av mangel på LCAT: en ny arvelig sykdom i kolesterolomsetningen var oppdaget. Jeg fikk kontakt med klinikeren Egil Gjone, som var legen til pasientene, og sammen publiserte vi den første vitenskapelige artikkelen om denne nyoppdagete sykdommen (3), som etter hvert ble kalt familiær LCAT-mangel. Oppdagelsen av denne sykdommen vakte stor internasjonal oppmerksomhet. Jeg ble invitert verden over for å fortelle om våre funn, og tilbrakte om lag to år som forsker i laboratoriet til John Glomset i Seattle.

Dette er nå 50 år siden, og jeg planlegger et slags «jubileumsseminar» i Oslo neste år dersom jeg klarer å få økonomisk støtte til et slikt møte. Det er viktig å markere denne oppdagelsen. LCAT og pasientene med LCAT-mangel har nemlig klargjort en rekke viktige trinn i kolesteroltransporten, og ført til en stor og betydelig forskning innen feltet. Det er per januar 2016 publisert over 3000 vitenskapelige artikler fra hele verden om LCAT og om lag 800 artikler om familiær LCAT-mangel.

En siste artikkel om LCAT ble nylig offentliggjort i verdens mest prestisjefylte biokjemiske tidsskrift (4).  I den artikkelen forteller forskerne at de har klart å fremkalle et antistoff som binder seg til LCAT og som ved dette øker enzymets aktivitet opptil fire ganger. Dette fører til en markert økning i mengden av HLD i blodet og derved en økt transport av kolesterol fra perifere vev til leveren. Dette antistoffet kan ganske sikkert brukes til å behandle pasienter som har en lav LCAT-verdi i blodet og kan også brukes til å behandle individer med økt kolesterol i blodet. Ved å øke LCAT-aktiviteten deres, vil kolesterolet føres mer effektivt via HDL til leveren for utskillelse i gallen.

  • Glomset, J.A. (1968) The plasma lecithin:cholesterol acyltransferase reaction. J. Lipid Research 9, 155-167
  • Glomset, J.A., Janssen, E.T., Kennedy, R. and Dobbins, J. (1966) Role of plasma lecithin:cholesterol acyltransferase in the metabolism of high density lipoproteins. J. Lipid Research 7, 638-648
  • Norum, K.R., and Gjone, E. (1967) Familial serum-cholesterol esterification failure. A new inborn error of metabolism. Biochim. et Biophys. Acta 144, 698-700.
  • Gunawardane, R.N. et al (2016) Agonistic Human Antibodies Binding to Lecithin:Cholesterol Acyltransferase Modulate High Density Lipoprotein Metabolism. J. Biol. Chem. http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M115.672790

 

Hilsen fra

 

Kaare R. Norum

Arv og miljø: genetikk og epigenetikk. Sult og fedme, eller hvordan miljøet kan endre hva vi arver.

Da den genetiske koden var klarlagt, trodde man at DNA bestemte alt man arvet etter sine foreldre. DNA var der en gang for alltid i vår kropp, i alle våre celler og kunne ikke endres, mente man. Men etter hvert som den genetiske forskning skred fremover, skjønte man at DNA kunne endres ved små påplussinger av visse kjemiske strukturer (metyleringer av nukleinsyrer eller acetylering av histonproteiner som DNA er kveilet rundt), og at disse endringene hadde betydning for hvordan genene styrte produksjonene av de ulike cellers proteiner.
Man ble klar over dette hos eneggede tvillinger, som ved fødselen hadde akkurat det samme arvematerialet, altså helt lik DNA. Men voksne eneggede tvillinger har ikke helt likt DNA lengre, det har skjedd noe ettersom tiden har gått. DNA har blitt kjemisk endret f.eks ved en metylering av en eller flere av nukleinsyrene i DNA. Vi kaller disse endringene for epigenetiske. Epigenetikk er med andre ord læren om hvordan miljøet kan endre geners uttrykk uten at dette fører til endringer i selve arvestoffet, DNA.
Slike endringer kan skje i alle kroppens celler, og vil kunne overføres fra celle til celle gjennom celledelinger i kroppen gjennom hele livet. Men de kan også overføres til neste generasjon ved at kjønnscellene er blitt epigenetisk endret.
Et historisk eksempel på en slik epigenetisk arv har man sett hos etterkommerne etter kvinner som var gravide under den store hungerkatastrofen, som fant sted i vinteren 1944 i det naziokkuperte Nederland. Kvinner som var i de to siste trimestrene av sin graviditet denne hunger-vinteren fødte, ikke uventet, barn med lav fødselsvekt og en dårlig neonatal helse. En oppfølging av disse barna etter 20-30 år viste at de hadde langt høyere frekvens av overvekt, fedme og metabolsk syndrom enn barn som var født under normale omstendigheter av normalvektige kvinner. Videre er det interessent at barn av denne neste generasjonen også har dårligere fysisk og psykisk helse enn normalbefolkningen. Vi finner altså negative helseeffekter hos barnebarna etter bestemors sult i 1944. Dette er beskrevet, sammen med en rekke andre eksempler på epigenetisk arv, i en interessent populærvitenskapelig bok av Richard C. Francis (1).
Men det er ikke bare underernæring som kan føre til epigenetiske endringer. Fra dansk hold har vi nylig fått en interessent publikasjon. En gruppe fra Universitetet i København (2) har funnet forskjeller i spermienes genom hos magre og fete menn!
Det danske forskerteamet undersøkte 24 menn mellom 24 og 40 år og klassifiserte dem som normalvektige (BMI 20-25) eller fete (BMI over 30). Sæden fra hver mann ble undersøkt med hensyn til metylering av DNA. De fant en tydelig (signifikant) forskjell i metyleringsgraden av DNA hos de normale og fete menn i mere enn 9 000 gener. Blant disse 9000 var det 274 gener som hadde med regulering av appetitten å gjøre.
De danske forskerne fikk også sædprøver fra seks meget fete menn (BMI over 33.8) før og etter de hadde gjennom gått en fedmeoperasjon. De fikk prøver både etter en uke og ett år postoperativt. Analysene av sædcellene viste at vel 1500 gener hadde endret metyleringsmønster en uke etter operasjonen. Antallet gener som var endret etter ett år, var nesten 4000!
Disse danske undersøkelsene viser at fete menn har epigenetiske endringer i sine sædceller som meget mulig kan overføres til deres barn, og dermed kanskje påvirke deres spisevaner.

Vi vet at barn av fete foreldre har en tydelig tendens til selv å bli overvektige eller fete. Dette kan både være en ren genetisk effekt, men også en epigenetisk arv.
Vi nærmer oss jul med glede både rundt fete julebord og i varme senger i de lange vinternetter. Jeg har ikke sett noen undersøkelser som viser at barn født i september blir mer overvektige enn barn som ikke er unnfanget ved juletider. Kanskje noen unge forskere vil ta opp denne epigenetiske problemstillingen?
Hilsen fra

Kaare R. Norum
(1) R.C. Francis : Epigenetics. The ultimate mystery of inheritance. 234 s. New York: W.W. Norton 2011
(2) I. Donkin et al. : Obesity and bariatric surgery drive epigenetic variation of spermatozoa in humans. Cell Metabolism, doi:10.1016/j.cmet.2015.11.004,2015